先声药业依达拉奉右莰醇注射用浓溶液上市，开启卒中治疗新格局

2019年5月，《柳叶刀》神经病学子刊发表的全球卒中疾病负担数据显示：2016年，全球新发卒中1370万人，其中，中国占40%，为551万人；全球因卒中死亡550万人，中国占1/3，为179万人；全球卒中所致伤残调整生命年（DALY）为1.164亿年，中国占1/3（3862万年）^[1,2]。 由此可见，中国是世界上卒中负担最沉重的国家之一。采取有效措施预防脑卒中的发生、及时正确治疗脑卒中患者，对减轻社会和家庭的负担至关重要。 

理想丰满，现实骨感：溶栓治疗率、疗效低于预期

迄今为止，缺血性卒中最理想的治疗方法仍是再灌注治疗，即尽快开通闭塞血管，恢复血流灌注，以求拯救更多的缺血半暗带组织，从而改善神经功能缺损。再灌注治疗包括静脉溶栓、动脉溶栓、血管内机械取栓等^[3]。 然而，在现实中脑卒中再灌注的有效性并不乐观。由于严格的时间窗限制，中国急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗率非常低，仅为2.4%^[4]。且一项纳入1287例急性缺血性脑卒中患者的meta分析显示，仅46%接受血管内治疗的患者在90天时获得功能独立，仅10%的患者神经功能恢复正常^[5]。 此外，在静脉注射组织型纤溶酶原激活因子（tPA）联合血管内血栓切除术标准干预下，仍有大量患者出现严重残疾，且可能伴随溶栓后颅内出血等并发症。一项meta研究对脑卒中血管内治疗成功的5项试验进行分析发现，18.5%~32.5% 的卒中患者在发病后3~8h内可获得成功再灌注，但在90 天内仍有严重的残疾或死亡发生^[6]。 由此可见，即使接受血管内治疗，急性缺血性脑卒中患者仍然存在神经损伤。其可能的原因是再灌注后自由基和炎性细胞因子等的水平急剧升高，导致神经细胞凋亡，使缺血半暗带的脑组织缺血坏死而不可逆转，即再灌注损伤的发生^[6,7]。 

探寻再灌注损伤机制，提升卒中治疗成功率

脑缺血再灌注损伤1960年由Jennings首先提出，是指脑缺血后脑细胞被损伤，恢复血液再灌注后，组织器官功能不仅没有得到一定程度改善，反而其缺血性损伤进一步加重的现象。具体表现包括：意识障碍、瘫痪肢体加重、颅内压增高、癫痫样抽搐以及二便失禁等^[7,8]。 脑缺血再灌注损伤是由多种机制参与的一种复杂的病理生理学过程，主要包括自由基过度形成、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载和炎性反应等多种机制。这些因素之间又互相影响，进一步促进脑缺血再灌注损伤后的神经功能破坏^[9]。 

^{图1. 脑缺血再灌注损伤发生机制[10]}

多项研究证实，炎性反应在脑缺血再灌注损伤中起着关键性的作用。再灌注后，血液中的中性粒细胞等炎症细胞进入缺血区域，分泌大量炎症介质，如白细胞介素、核因子-κB等，这些物质在中枢神经系统免疫炎症级联反应中起重要作用，可通过与内皮细胞粘连，促使内皮细胞破裂坏死，使血脑屏障破坏，加重缺血再灌注区的损伤^[11,12]。 此外，再灌注过程中自由基及氧化应激的产生不仅参与了血脑屏障损伤的病理生理过程，也可进一步促进炎性反应的发生。氧自由基一方面可以改变血管对二氧化碳的收缩反应，刺激血管舒张因子的释放，促进血小板聚集，增加血脑屏障的通透性，进而导致神经损伤；另一方面会引起脂质、蛋白质等的过氧化，导致磷脂膜被降解，破坏细胞膜的膜性结构，从而引起白蛋白和其他大分子蛋白渗出，导致脑水肿的发生，促进炎性反应的发生^[9,11]。 

一药双靶点，为卒中患者带来全新治疗体验

如前文所述，脑缺血再灌注损伤的机制较为复杂，涉及多个方面，活性氧生成增多、炎性介质、Ca²⁺超载等均发挥着重要作用，因此阻断单一途径并不能有效抑制损伤。近年来，越来越多的研究者逐渐将目光投向了可对神经损伤的多个途径产生阻断作用的方案。 基于依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，已有大量研究证实可改善急性脑梗死的功能结局；而右莰醇具有抗炎作用，能够抑制炎性细胞因子表达，进而可能减少细胞凋亡、坏死；更为可贵的是，这两个成分均具有保护血脑屏障的作用，在减轻缺血再灌注损伤方面有很高的潜力。因此，有研究者在短暂性脑缺血再灌注动物模型中，评估了依达拉奉和右莰醇的协同治疗作用^[13]。 该项临床前研究结果表明，当依达拉奉和右莰醇以4:1的最佳配比联合应用时，再灌注动物模型的神经损伤显著缓解，并将治疗时间窗延长至6h。此外，两种药物的联合使用还可产生较好的长期疗效，包括改善生命体征、运动功能和空间认知等。

图2. 依达拉奉单药（A）及依达拉奉、右莰醇联合应用（B）对梗死区域的疗效（与对照组相比，##P＜0.01，###P＜0.001） 

这一令人振奋的数据，也坚定了研究者进一步探索的决心。因此，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液应运而生，先声药业以4:1的配比科学配伍了依达拉奉和右莰醇两种活性成分，这两种组分双管齐下，协同增效，可针对再灌注损伤过程中的多种机制发挥作用，从而延缓损伤发展，有望为后续治疗争取时间，改善患者治疗结局。

图3. 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗缺血性脑卒中机制 

依达拉奉右莰醇注射用浓溶液为国家1类创新药，已于7月底正式在中国获批。临床研究表明与依达拉奉注射液相比，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液在改善改良Rankin量表（mRS）评分方面更具优势^[14]。未来相信依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的研究数据和临床使用经验还将不断积累，将为卒中患者提供更多获益。     结语    对于卒中患者而言，在疾病发生后及时得到有效的治疗，防止严重并发症和后遗症至关重要。然而，作为“金标准”的溶栓治疗由于时间窗、再灌注损伤的限制，目前在中国的使用率较低，且疗效并不如预期。 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液科学配伍了依达拉奉和右莰醇两种活性成分，自由基清除和抗炎双管齐下，针对神经和再灌注损伤的多个环节发生作用，进而延长治疗的时间窗，减轻缺血再灌注损伤，提升卒中治疗成功率，可让更多患者能够正常回归社会！

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